Anno di immatricolazione: 1960
Per un lasso di tempo relativamente breve, vale a dire tra la fine del 1958 e la fine del 1959, viene commercializzata la 220SE, dove la E sta per Einspritzung, che in tedesco significa iniezione. La differenza sostanziale con le altre Ponton a 6 cilindri stava infatti in questo tipo di alimentazione per il motore, che prese la sigla M127 ed arrivò ad erogare fino a 115 CV di potenza massima. Le prestazioni rimasero comunque molto simili. In questo modo, quindi, la Casa tedesca portò l'alimentazione ad iniezione a più ampi livelli di produzione. Fino a quel momento l'alimentazione ad iniezione era infatti riservata alla 300SL "Ali di gabbiano", sportiva per pochi fortunati. L'alimentazione ad iniezione raggiunge quindi fasce di mercato più ampie all'interno della gamma tedesca. Anche la 220SE venne declinata nelle versioni coupé e cabriolet. Queste ultime sono state prodotte in totale in 1.942 esemplari e le berline non fecero molto di più, arrivando a 1.974 esemplari. Mentre le berline vennero tolte di produzione nel 1959, le coupé e le cabriolet rimasero in listino ancora un anno, fino al 1960, per essere sostituite nel 1961 dalle corrispondenti coupé e cabriolet della serie W111.
