Anno di immatricolazione: 1959
Lanciata nel marzo del 1956 contemporaneamente alla 219 la 220S, dedicata a chi esigeva una vettura dotata delle prestazioni della 220a, ma senza rinunciare al lusso ed al comfort. La carrozzeria era la stessa della 220a, ma impreziosita da cromature lungo i fianchi, sulle maniglie e sulla sommità dei parafanghi anteriori, dove erano posizionati gli indicatori di direzione. In ogni caso, la novità più sostanziosa si ha sotto il cofano, dove trova posto il motore M180 III, capace di erogare fino a 100 CV di potenza massima, spingendo così la 220S ad una velocità massima di 160 km/h. Storicamente, la 220S ha un'importanza particolare, perché è la primissima Mercedes-Benz a portare la lettera S. Ciò, unito al fatto che seguendo le varie successioni fino ai giorni nostri si arriva in effetti agli attuali modelli della Classe S, pone la 220S come antesignana delle attuali berline di rappresentanza e viene spesso inclusa dagli storici proprio tra i modelli della Classe S. La moderna carrozzeria di tipo Ponton, termine che stava ad indicare quelle carrozzerie di tipo moderno con parafanghi integrati nel resto del corpo vettura, anziché essere separati come nelle vetture d'anteguerra, venne ripresa dalla più piccola 180 , ma rispetto alla quale se ne differenziava per il passo e per il cofano motore più lunghi che davano maggior slancio alla linea della vettura. Il maggior interasse contribuiva a migliorare l'abitabilità interna per i passeggeri, il cofano motore più lungo serviva ad ospitare più comodamente i motori M180 a 6 cilindri da 2.2 litri di cubatura (la 180 montava motori quadricilindrici).
